โรคปากแหว่งเพดานโหว่ จะเกิดขึ้นตั้งแต่อยู่ในครรภ์มารดา อันเนื่องมาจากหลายสาเหตุด้วยกัน เช่น การถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือโครโมโซมที่ผิดปกติ หรือปัจจัยภายนอกที่กระทบคุณแม่ตั้งครรภ์ในช่วง 3 เดือนแรก เช่น การขาดสารอาหารหรือวิตามินบางชนิด(โฟเลต) สืบเนื่องจากพิษของยาหรือสารเคมีบางอย่าง รวมถึงการติดเชื้อจากไวรัสหรือแบคทีเรียบางชนิด และอาจเกิดจากการฉายรังสีเอกซเรย์ ฯลฯ